Вопросы безопасности

Антибактериальные препараты – это одна их наиболее часто назначаемых в амбулаторной практике групп лекарственных средств. По статистике АБП лидируют среди причин развитияНЛР, при этом АБП являются причиной каждого 5-го случая обращений за неотложной медицинской помощью. Учитывая, что в амбулаторной практике наиболее часто назначаются бета-лактамы, макролиды и фторхинолоны, именно безопасности данных классов лекарственных средств будет уделено более пристальное внимание.

При использовании АБП могут отмечаться нежелательные реакции со стороны различных органов и систем. На фоне назначения АБП наиболее часто встречаются аллергические реакции, нарушения со стороны ЖКТ, гепатотоксичность, кардиотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, гематотоксичность и др [1, 2, 3].

Аллергические реакции

Аллергические реакции: данный вид НЛР как врачами, так и пациентами считается одним из наиболее значимых. Подобноемнение укоренилось в сознании врачей и пациентов с появлением пенициллина, для которого риск анафилаксии относительно высокий(0,01%), а частота летальных исходовможет достигать 1 на 100 000 курсов препарата. Данные о распространенности аллергических реакций на АБП в значительной степени варьируют: так, частота развития кожных аллергических реакций у госпитализированных пациентов составляет 2,2%. По другим данным распространенность кожных аллергических реакций составила 3,6 случаев на 1000 госпитализированных пациентов, при этом АБП являлись причиной развития аллергии в 55% случаев. Среди всех АБП именно пенициллин вызывает аллергические реакции наиболее часто (от 1% до 10%), при этом частота жизнеугрожающих анафилактических реакций является относительно низкой и варьирует в пределах 0,004-0,015%. В отличие от пенициллина аллергические реакции на макролиды возникают очень редко (2 случая аллергии на азитромицин из 1893 опрошенных) и данный класс АБП является одним из наиболее безопасных в этом отношении. Необходимо отметить, что лидерами по частоте тяжелых аллергических реакция являются ко-тримоксазол и линкозамиды [1, 2, 3, 28]. Клинические проявления аллергических реакций представлены в таблице.

Индуцированные антибиотиками аллергические реакции

Наиболее часто аллергические реакции на АБП проявляются в виде макулопапулезной сыпи и крапивницы, которые, как правило, возникают в течение от нескольких дней после начала терапии. При использовании некоторых АБП возможно развитие более тяжелых реакций. Например, при использовании высоких доз цефалоспоринов возможно развитие цитопенических реакций.

Другим вариантом аллергической реакции на АБП является лекарственная лихорадка, которая обычно связана с применением пенициллинов, цефалоспоринов и сульфаниламидов. Как правило, лекарственная лихорадка развивается на 6-8 сутки от начала лечения, заподозрить ее наличие у пациента можно при возникновении сыпи и/или эозинофилии (90% пациентов), а также несоответствие состояния пациента уровню лихорадки.

Нарушения со стороны ЖКТ

Нарушения со стороны ЖКТ: могут возникать при использовании любого ЛС. Эти реакции могут проявляться нарушениями функций и поражениями различных отделов ЖКТ от ротовой полости до толстого кишечника. Могут возникать как легкий дискомфорт, так и выраженные расстройства, причиняющие пациентам значительные неудобства, вплоть до серьезных угрожающих жизни поражений, которые требуют неотложной помощи. НЛР со стороны ЖКТ могут быть как первичными, обусловленными непосредственным воздействием АБП на структуры пищеварительного тракта, так и опосредованными – в результате нарушения состава кишечной микробиоты (например, антибиотикоассоциированная диарея (ААД) вследствие размножения C. difficile в кишечнике) [1, 2, 3, 28].

Наиболее часто при применении АБП возникают диспептические и диспепсические расстройства (тошнота, рвота, диарея), а также ААД. Для некоторых АБП характерны специфические реакции, такие как, изменение окраски зубной эмали (дисколорация зубов) при терапии тетрациклинами и дисгевзия (нарушения вкуса) при приеме метронидазола. При применении тетрациклинов, клиндамицина и рифампицина описаны случаи эзофагита. Системное назначение эритромицина детям раннего возраста может приводить к развитию пилоростеноза новорожденных. На фоне использования метронидазола, сульфаниламидов, тетрациклинов в редких случаях может развиваться острый панкреатит [1, 2, 3, 28].

По статистике 25% случаев диареи, связанной с ЛС, вызваны АБП. Частота диареи на фоне приема различных АБП варьируется в широких пределах: от 2-6% при применении фторхинолонов, до 25% при назначении эритромицина. Наиболее высокий риск развития псевдомембранозного колита наблюдается при применении линкозамидов и цефалоспоринов. У пациентов с легкой ААД отмена АБП, вызвавшего диарею, обычно сопровождается купированием симптомов, в то время как при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания помимо отмены АБП необходимо назначение метронидазола или ванкомицина внутрь (форма для приема внутрь в России не доступна). Диарея при использовании макролидов не связана с нарушением состава кишечной микробиоты, а обусловлена стимуляцией перистальтики кишечника из-за активации эндогенных мотилиновых рецепторов, этот эффект в наибольшей степени выражен у эритромицина. «Новые» макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, характеризуются существенно лучшей переносимостью, что связано с менее выраженным прокинетическим эффектом [1, 2, 3, 28].

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность: риск НЛР, связанных с лекарственным поражением печени (ЛПП), является одним из наиболее важных критериев безопасности лекарственных средств. По результатам исследований частота ЛПП может составлять до 14 случаев на 100 тыс. населения в год, при этом АБП являются одной из наиболее частых причин развития данных НЛР. В настоящее время принято выделять 3 основных формы острого ЛПП:

• гепатоцеллюлярная – развивается вследствие токсического воздействия ЛС на гепатоциты, лабораторным маркером является повышение уровня АЛТ в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), наиболее часто данная форма ЛПП возникает на фоне применения противотуберкулезных препаратов (изониазид, пиразинамид, рифампицин);  
• холестатическая– развивается в результате воздействия ЛС на холангиоциты, что приводит к развитию холестаза (воспалительной или невоспалительной природы). Лабораторным маркером является повышение уровня ЩФ в 2 раза выше ВГН, при этом соотношение АЛТ/ЩФ менее 2, среди АБП наиболее часто данную форму ЛПП вызывают амоксициллин/клавуланат и эритромицин;
• смешанная – возникает при поражении гепатоцитов и холангиоцитов, для нее характерно повышение уровней АЛТ и ЩФ. Данная форма ЛПП наиболее часто возникает при использовании клиндамицина, сульфаниламидов и ко-тримоксазола.

Регистрируемые случаи ЛПП на фоне приема АБП наиболее часто обусловлены амоксициллином/клавуланатом. По расчетным данным D. Larrey с соавт. частота развития клинически выраженного гепатита при терапии АМК составляет менее 1 случая на 100 тыс. принимавших его пациентов. Наиболее часто ЛПП на фоне АМК проявляется в виде холестатической реакции, развивающейся через 1-4 недели после прекращения терапии. По данным крупного проспективного исследования форма ЛПП зависит от длительности терапии АМК. Так, в 1-ю неделю лечения преобладает гепатоцеллюлярная форма поражения печени, через 2-3 недели – холестатическая, а после 3 недель – смешанная. Необходимо отметить, что риск гепатотоксичности на фоне АМК значительно выше, чем при назначении амоксициллина без клавулановой кислоты. Было показано, что частота острого ЛПП составляет 0,3 на 10 тыс. назначений амоксициллина и 1,7 на 10 тыс. назначений АМК. Гепатотоксические реакции описаны также при применении других бета-лактамных антибиотиков: ампициллина/сульбактама, пиперациллина/тазобактама, цефалоспоринов, азтреонама и карбапенемов, однако летальных исходов при этом зарегистрировано не было [1, 2, 3, 28, 29].

Макролиды (эритромицин, реже кларитромицин) могут вызывать холестатический гепатит или даже дуктопению с частотой около 3,5 случаев на 100 тыс. назначений. Риск гепатотоксичности при лечении азитромицином существенно ниже (≤ 0,01 : 100 000 назначений), чем при применении 14-членных макролидов. ЛПП также характерны для тетрациклинов (особенно тетрациклина и миноциклина). Тетрациклин подавляет митохондриальное окисление жирных кислот, что приводит к микровезикулярному стеатозу печени. При применении миноциклина могут возникать 2 вида идиосинкратических реакций:немедленная (эозинофилия, дерматит, повышение трансаминаз) и поздняя: аутоиммунный гепатит с волчаночно-подобным синдромом. Терапия доксициклином обычно не сопровождается выраженными гепатотоксическими реакциями. Явления холестатического гепатита, а в ряде случаев и тяжелого аутоиммунного хронического гепатита, зарегистрированы также при применении нитрофурантоина. ЛПП при использовании нитрофурантоина встречается редко (0,0003%), обычно развивается при длительном (>10 дней) применении препарата и в большинстве случаев является обратимой после отмены терапии. Данные о гепатотоксичности фторхинолонов достаточно противоречивы. Считается, что тяжелые ЛПП на при использовании ципрофлоксацина и левофлоксацина развиваются крайне редко (менее 1 случая на 100 тыс. назначений) [1, 2, 3, 4, 28, 29].

Нейротоксичность

Нейротоксичность: нейротоксические реакции при назначении АБП встречаются в 1-2% случаев и наиболее часто проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, парестезиями, в редких случаях возможно развитие судорог и психических расстройств. В амбулаторной практике основное значение имеет потенциальная нейротоксичность фторхинолонов. Частота возникновения судорог при терапии фторхинолонами составляет менее 1%. В большинстве случаев нейротоксичность фторхинолонов проявляется в виде нетяжелых реакций – головной боли, головокружения и сонливости. Однако в литературе описаны и более серьезные нервно-психические расстройства на фоне терапии фторхинолонами, такие как возбуждение, спутанность сознания, делирий или психоз. При назначении АБП необходимо помнить о возможности психических расстройств. Так среди 21 опубликованного сообщения о развитии психического расстройства на фоне применения АБП 13 случаев было связано с терапией изониазидом, 6 – с кларитромицином и по 1 случаю – с эритромицином и амоксициллином. По данным ВОЗ из 82 случаев 23 (27,6%) возникли на фоне терапии кларитромицином, 12 (14,4%) – ципрофлоксацином и 10 (12%) – офлоксацином [1, 2, 3, 28, 29].

Кардиотоксичность

Кардиотоксичность: среди проявлений кардиотоксичности АБП наиболее значимыми являются удлинение интервала QT и развитие аритмий (например, пируэтной желудочковой тахикардии Torsade-de-Pointes – TdP). Среди АМП удлинение интервала QT и развитие аритмии наиболее часто вызывают фторхинолоны, макролиды (эритромицин, кларитромицин) и противогрибковые препараты (азолы). В США за 5-летний период (с января 2004 г. по декабрь 2008 г.) было зарегистрировано 374 случая развития TdP. Наиболее часто эти реакции регистрировались при использовании левофлоксацина (55), флуконазола (47), моксифлоксацина (37) и вориконазола (17). Факторами риска развития кардиотоксических реакций являются пожилой возраст, высокие дозы АБП, повторное назначение препарата, наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и совместное применение других лекарственных средств, удлиняющих интервал QT. Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении фторхинолонов, макролидов и азолов у пациентов с исходным значением QT >500 мс [1, 2, 3, 28, 29].

Гематологические реакции

Гематологические реакции: применение АБП в амбулаторной практике редко приводит к развитию гематотоксических реакций (менее чем у 1% пациентов). На фоне АБП могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия, тромбоцитопения и эозинофилия. Обычно лейкопения и агранулоцитоз, развившиеся на фоне АБП, обратимы, а причиной их развития может быть применение ко-тримоксазола, бета-лактамов, клиндамицина, хлорамфеникола. Тяжелая нейтропения возникает у 5-15% пациентов, длительно получающих бета-лактамы в высоких дозах. Тромбоцитопения чаще развивается на фоне применения линезолида, однако также описаны случаи тромбоцитопении, связанной с применением сульфаниламидов и, редко, бета-лактамов (пенициллина, ампициллина, оксациллина, цефазолина и цефокситина). Развитие апластической анемии может быть связано с применением хлорамфеникола, ко-тримоксазола, бета-лактамов, нитрофурантоина. Хлорамфеникол – лидирующий АБП по частоте возникновения апластической анемии (как правило, обратимой), особенно при превышении рекомендуемых суточных доз. В Российской Федерации серьезный риск необратимых гематологических реакций связан именно с продолжающимся широким применением хлорамфеникола в амбулаторной практике, в том числе и при самолечении. Частота возникновения необратимой апластической анемии составляет 1 случай на 25 тыс. курсов лечения хлорамфениколом, т.е. является относительно высокой [1, 2, 3, 28, 29].    

НЛР со стороны опорно-двигательной системы

НЛР со стороны опорно-двигательной системы: наиболее частыми проявлениями данной группы НЛР являются тендинопатии, боли в суставах и мышцах, развития артро- и хондротоксичность. Среди АБП, применяющихся в амбулаторной практике, наибольшего внимания заслуживают фторхинолоны, применение которых может приводить к развитию широкого перечня осложнений со стороны костно-мышечной системы, которые включают не только повреждение сухожилий, но и случаи хондротоксичности, поражение костной ткани и мышц. Риск поражений связочного аппарата при использовании фторхинолонов повышается у пациентов с нарушением функции почек. Среди пациентов, получавших фторхинолоны, частота возникновения тендинитов составила 15–20 случаев на 100 тыс. пациентов, при этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов. К факторам риска развития тендинопатий относятся мужской пол, возраст старше 60 лет, сопутствующий длительный прием глюкокортикоидов. Чаще всего тендинопатии вызывают пефлоксацин и левофлоксацин. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях, а клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено [1, 2, 3, 28, 29].