Вопросы безопасности
Азитромицин — один из наиболее безопасных АБП, использующихся в амбулаторных условиях. Необходимо отметить, что азитромицин не вызывает таких тяжелых реакций, как анемия, тромбоцито- и лейкопения, не обладает нефротоксическим действием, и его использование, в отличие от фторхинолонов, не сопровождается развитием хондро- и артропатий, также он не обладает фотосенсибилизирующим действием.
Вместе с благоприятным профилем безопасности, азитромицин обладает и хорошей переносимостью. Так, по сравнению эритромицином, который часто вызывает диарею за счет влияния на перистальтику кишечника, азитромицин такие реакции со стороны ЖКТ вызывает значительно реже. По данным многочисленных клинических исследований частота развития диареи и боли в животе при приеме азитромицина составляет 2 – 3%, при этом в большинстве случаев эти реакции прекращались в течение 24 часов после отмены препарата [27].
Макролиды являются одной из наиболее безопасных групп АБП в отношении развития гепатотоксических реакций. Считается, что риск гепатотоксического действия в связи с образованием реактивных метаболитов и лекарственных взаимодействий наиболее высок для эритромицина и крайне мал для азитромицина и спирамицина. По данным фармаконадзора ВОЗ эритромицин наряду с цефтриаксоном входит в число 15 препаратов, наиболее часто ассоциирующихся с гепатотоксическими реакциями у детей и подростков в возрасте до 18 лет [27].
Данных о гепатотоксичности кларитромицина меньше, однако опубликованные наблюдения позволяют предположить, что он обладает сходным с эритромицином профилем гепатотоксичности. В частности, в популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, скорректированное отношение шансов развития гепатотоксических реакций при применении кларитромицина даже несколько превышало таковое для эритромицина — 6,1 vs 5,3. Поскольку кларитромицин, подобно эритромицину, является ингибитором CYP3A4, риск развития гепатотоксических реакций может повышаться в значительной степени на фоне лекарственных взаимодействий и сопутствующих заболеваний печени [27].
Азитромицин обладает низким потенциалом гепатотоксичности, что связано как с незначительным метаболизмом и ничтожно малым риском лекарственных взаимодействий, так и со значительно меньшей курсовой (кумулятивной) дозой азитромицина по сравнению с другими макролидами, ведь увеличение дозы повышает риск проявлений гепатотоксичности.
В ряде случае макролиды способны проявлять кардиотоксическое действие, проявляющееся удлинением интервала QT и развитием жизнеугрожающих аритмий. За период с 1970 по 1996 гг. FDA (Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами) было зарегистрировано 346 случаев сердечных аритмий, связанных с применением эритромицина, из них у 49 пациентов возникли жизнеугрожающие аритмии (желудочковая тахикардия, трепетание желудочков) и/или летальный исход. В экспериментах на крысах наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина и кларитромицина, в меньшей степени — у азитромицина и рокситромицина [27].
Влияние азитромицина на удлинение интервала QT изучалось в исследовании с участием 47 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет, которым препарат назначался для лечения мигрирующей эритемы в течение 5 дней (общая доза препарата — 3 г). Пациенты до данного случая заболевания были здоровы, сопутствующих препаратов не получали. Всем участникам исследования ЭКГ выполнялась до лечения и через 7 и 14 дней после начала терапии азитромицином. Всего было проанализирована 141 ЭКГ. По сравнению с исходными данными, азитромицин вызвал минимальное удлинение интервала QT — на 6-13 мс через 7-14 дней после начала применения азитромицина (при среднем исходном показателе 406 мс). У некоторых пациентов до лечения отмечалось удлинение интервала QT (превышение верхней границы нормы >440 мс), которое сохранялось после лечения, однако ни у одного пациента (как с нормальным, так и с удлиненным значением QT до лечения) не наблюдалось развитие аритмии. Данное исследование продемонстрировало, что при использовании стандартного курса азитромицина может незначительно увеличиваться интервал QT без развития клинических последствий [27].
Представляют интерес результаты крупномасштабного когортного исследования, проведенного в Дании, в котором было показано, что применение азитромицина не приводит к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых событий по сравнению с феноксиметилпенициллином (отношение рисков 0,93, 95% ДИ 0,56-1,55). Скорректированное абсолютное различие риска для текущего применения азитромицина по сравнению с феноксиметилпенициллином составило 1 смерть по сердечно-сосудистой причине на 1 миллион курсов лечения. Таким образом, применение азитромицина не приводит к повышению риска смерти от сердечно-сосудистых причин в общей популяции взрослых пациентов молодого и среднего возраста [27].
Говоря о кардиотоксичности, необходимо помнить, что почти все случаи удлинения интервала QT, связанные с применением АБП, возникали у пациентов сналичием факторов риска (лекарственные взаимодействия с другими ЛС, удлиняющими интервал QT, женский пол, пожилой возраст, заболевания сердца, генетическая предрасположенность и электролитные нарушения). Особую осторожность при назначении фторхинолонов, макролидов и азолов следует соблюдать у пациентов с исходным значением QT >500 мс.
Важно, что азитромицин обладает минимальным среди макролидов ингибирующим воздействием на цитохром Р-450. Напротив, 14-членные макролиды (кларитромицин и эритромицин) способны ингибировать изофермент CYP3А4 цитохрома Р-450 и вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых происходит с участием данного изофермента. Также необходимо отметить, что эритромицин и кларитромицин могут потенцировать действие таких часто назначаемых в амбулаторных условиях препаратов, как блокаторы кальциевых каналов. В ходе популяционного группового перекрестного 15-летнего исследования было установлено, что из 7100 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которые получали препараты из группы блокаторов кальциевых каналов и которым потребовалось лечение клинически значимой артериальной гипотензии или шока в условиях стационара, 176 человек получали также макролиды. Чаще всего артериальная гипотензия была выявлена у пациентов, получавших эритромицин (ОШ 5,8, 95% ДИ 2,3-15,0), несколько реже — у принимавших кларитромицин (ОШ 3,7, 95% ДИ 2,3-6,1). Прием же азитромицина, который практически не ингибирует цитохром Р-450, при совместном назначении с блокаторами кальциевых каналов не сопровождался повышенным риском развития артериальной гипотензии (ОШ 1,5, 95% ДИ 0,8-2,8). Если пациенту, постоянно принимающему блокаторы кальциевых каналов, требуется назначить макролид, предпочтение следует отдать азитромицину [27].
Особо актуальным является вопрос о применении АБП во время беременности в связи с тем, что большое количество препаратов может оказывать негативное влияние на плод, и их использование у беременных запрещено. Необходимо отметить, что азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенных к категории безопасности «В» (классификация FDA) при беременности. Исследования азитромицина у животных в дозе до 200 мг/кг/сут. (примерно соответствует дозе в 2-4 раза выше стандартной суточной дозы азитромицина — 500 мг, из расчета на площадь поверхности тела) не выявили каких-либо неблагоприятных последствий в отношении репродуктивной функции и потомства.
Фармакокинетика азитромицина у беременных женщин была изучена в нескольких исследованиях. Было установлено, что степень проникновения азитромицина через плаценту на сроке беременности 6 – 8 недель варьировала от 2,3% до 9,3% (в среднем —4,6%). В другом исследовании было выявлено, что степень проникновения азитромицина через плаценту несколько ниже — 2,6%. И, наконец, еще одно исследование показало, что при применении у беременных в дозе 500 мг концентрации азитромицина в сыворотке пуповинной крови и амниотической жидкости были близки к уровню в сыворотке крови матери (0,028 мг/л). Таким образом, азитромицин лишь в небольшой степени поступает к плоду, что дает основания предполагать его недостаточную эффективность для лечения внутриутробных инфекций у плода. С другой стороны, плацентарный барьер предотвращает значимое воздействие препарата на плод при лечении инфекций у матери [27, 28].
В большинстве исследований азитромицина при лечении инфекций у беременных женщин изучалась не только эффективность и переносимость данного препарата беременными женщинами, но и безопасность его применения для плода и новорожденного. Описания отдельных случаев, результаты многочисленныхрандомизированных контролируемых и обсервационных исследований показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка, при этом частота врожденных аномалий развития не превышала ожидаемого уровня в популяции [27, 28].